21世纪经济报道见习记者韩利明 上海报道 近年来，RNAi疗法愈发受市场关注，各大药企加速布局。1月7日，舶望制药（Argo Biopharma）宣布与诺华签署两份独家许可合作协议。根据协议，舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的预付款，两项交易的潜在价值高达41.65亿美元。
综合两份协议，舶望制药向诺华授权一项正在I期临床的心血管项目的全球许可，在心血管疾病以外，诺华还获得至多2个靶点的化合物潜在许可选择。这两个靶点化合物的发现、优化和PCC阶段由舶望制药负责，诺华可以选择获得全球独家许可。此外，一项正在I/IIa期临床的心血管管线的大中华区以外开发和商业化权益，舶望制药也独家授权给诺华。
据悉，这些临床阶段项目资产使用舶望制药的RNAi平台技术发现和开发，具有业内领先的疗效和持久性。公开资料显示，这是国内biotech在RNAi领域进行的首笔重大海外授权交易，也是舶望制药管线首次对外交易。
“与诺华的合作为舶望制药带来可观的现金流。纵观RNAi领域，领头企业Alnylam和Arrowhead在发展过程中，通过license out和合作开发，为企业发展带来持续的造血能力，从而减少融资需求。”有券商分析师向21世纪经济报道分析，“RNAi在临床开发速度、大规模生产等方面都大有可为，未来或有可能超过抗体药物。”
诺华再次押注RNAi疗法
舶望制药成立于2021年4月，是一家专注于siRNA药物开发的生物科技公司。成立两年半以来，舶望制药已推进4个寡核酸项目进入临床，部分项目在临床1期已展现出良好的安全性和有效性，预计2024年年初进入临床II期。适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、病毒感染、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。
据CDE官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司已有三款siRNA药物获得临床试验默示许可。其中，BW-20805注射液用于治疗遗传性血管性水肿，BW-00163和BW-00112的适应症分别为高血压和血脂异常。
受益于研发进展和市场前景，舶望制药备受资本青睐，公司成立至今已完成三轮融资，总额超过7亿元，投资者包括杏泽资本、正心谷资本、CPE源峰、道远资本、三一创新投资、金沙江联合创投等机构。
此次诺华牵手舶望制药押注RNAi平台开发心血管项目，在诺华心血管与代谢疾病领域研究主管Shaun Coughlin看来，是对诺华基于RNA治疗管道的补充，“未来双方将共同致力于解决心血管医学领域尚未满足的患者需求。” Shaun Coughlin表示。
这已非诺华首次押注RNAi疗法。2019年，诺华斥资97亿美元收购美国生物技术医药公司The Medicines Co.，获得RNAi疗法Inclisiran（乐可为），这款针对心脏病患者的长效降脂药物被视为诺华心血管药物领域的接力棒，可以对心脏衰竭药物Entresto（诺欣妥）构成补充。
Entresto是驱动诺华业绩增长的最关键药物。2015年，Entresto获FDA批准，并于2017年在中国上市。诺华最新财报数据显示，Entresto在2023年前九个月实现营收44亿美元，同比增长33%。
2021年12月，Inclisiran获得美国FDA批准，2023年8月获批在我国上市。上市后的Inclisiran迅速放量，2022年全年销售额达1.12亿美元，同比大涨833%。据诺华分析，Inclisiran与Entresto的放量速度基本一致。
2023年来，Inclisiran继续保持强硬增速。药融云数据显示，Inclisiran前三季度累计销售2.32亿美元。瑞士信贷预测，到2024年，Inclisiran的全球年销售额将达到11.3亿美元；GlobalData则估计，2027年Inclisiran销售额有望达到25亿美元。
跨国药企积极布局
RNA干扰（RNAi）是一种通过双链RNA对基因进行沉默的方法。众所周知，很多疾病是因基因变异而引起，RNAi这一突破性技术让科学家们看到了通过“基因沉默”治疗疾病的希望。RNAi药物主要分为小分子干扰核糖核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）和反义核酸ASO等。
公开资料显示，RNAi技术临床开发成功率更高，制造成本比抗体等传统药物低。以小核酸药物领域的龙头企业Alnylam为例，其研发项目从I期临床进展到III期临床的开发成功率达到 59.2%，而根据《Clinical Development Success Rates 2006-2015》的统计，创新药从I期临床进展到III期临床的平均成功率仅为11.2%。
得益于此，RNAi的未来市场潜力也被普遍看好。头豹研究院数据显示，全球RNAi疗法市场规模由2018年的12百万美元增加至2020年的362百万美元，年复合增长率高达449.2%。预计到2030年，全球RNAi疗法市场规模有望达251.95亿美元。应用于常见病及肿瘤学的市场规模预计将占市场规模的54%。
“近五年来，RNAi疗法相关临床研究迅速增加，叠加并购活跃，在资本助力下，RNAi疗法相关的成果转化持续加速。”上述券商分析师表示，“尤其是针对新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，让越来越多的投资者关注到RNA相关疗法的潜力，RNAi药物有望成为继小分子药、抗体药物后，第三大药物类型。”
中金研究指出，RNAi药物二十余年的发展历史中，曾因递送和免疫反应的问题陷入困境，直至Alnylam通过完善专利布局并优化递送系统和化学优势才完成了RNAi药物的临床应用转化。概念验证的完成，叠加近些年随着Alnylam布局的RNAi早期专利失效，为更多企业进入该领域创造了先天条件，也重新引起了市场对RNAi疗法的关注度。
Alnylam成立于2002年，旗下Patisiran（ONPATTRO）在2018年获FDA批准，成为全球第一款上市的RNAi药物。Alnylam1月7日发布公告显示，Patisiran2023年全球收入约为3.55亿美元。此外，包括Patisiran在内的四款上市产品，全年实现收入12.41亿美元，年增长率为39%。
随着RNAi疗法的市场前景更加确定，越来越多的跨国药企也通过license-in策略加速布局RNAi赛道。
举例来看，2023年7月17日，诺华以10亿美元收购生物技术公司DTx Pharma，后者专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法；同年7月24日，罗氏宣布与Alnylam共同开发和商业化治疗高血压的RNAi疗法zilebesiran，此项合作潜在交易价值高达28亿美元；10月31日，GSK以约10亿美元的预付款和潜在的里程碑付款，获得RNAi疗法JNJ-3989。
国内药企跑步入局
对比于海外企业已率先将RNAi研发管线推向商业化或临床末期阶段，国内相关企业暂处于临床验证阶段。
头豹研究院表示，国内RNAi疗法与海外相比仍有差距，从产品设计来看，大多候选药物在适应症、靶点选择方面仍为me-too类创新，差异化和突破性创新的实现尚需时日。但多家企业积极布局，通过自主研发或合作授权形式积极加入，积极追赶国际前沿。
举例来看，成立于2007年的瑞博生物，致力于开发RNAi药物，拥有8款临床产品，其中一款进入临床Ⅲ期，三款在临床II期，四款在临床Ⅰ期。产品适应症领域涵盖心血管和代谢性疾病、肝病、眼科疾病，在罕见病领域布局多条临床前管线。
同年成立的圣诺医药是一家RNA疗法生物制药公司，产品管线依托于公司专有的基于RNA疗法的递送平台，在研产品超过10款，聚焦肿瘤、病毒感染、纤维化疾病和代谢性疾病，核心产品STP705已进入II期临床研究阶段。
值得一提的是，2024年1月3日，瑞博生物与勃林格殷格翰共同宣布达成研发合作，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法。根据合作条款，瑞博生物将在收获预付款外，得到开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。
“近两年来，跨国药企多次购买国内创新生物医药企业的管线产品，并且金额可观，在一定程度上说明我国的创新医药企业在产品研发创新能力上有了长足的进步。”CIC灼识咨询合伙人王文华曾向21世纪经济报道分析。
另一方面，RNAi技术的优势也再次得到映证。头豹研究院分析认为，未来，随着技术的优化及个性化设计的发展，RNAi疗法企业竞争格局有望呈多元化发展。随着递送技术的优化，有望在多肽或聚合物颗粒、抗体-药物偶联物方面取得突破。同时提升靶向性进一步提升肿瘤治疗的应用，并进行个性化疗法的发展，有望随着基因测序技术的不断成熟使RNAi有望用于开发基于基因组的个性化疗法，更符合精准医疗的发展趋势。
中金研究也指出，考虑到siRNA本身序列设计难度相对较低，后入局公司面临的主要挑战将是递送技术及靶点选择。目前各企业主要围绕GalNAc平台建立开发管线，我们预计未来肝外递送载体的开发或成为下一个热门领域。同时随着业界对于RNAi特点的理解的加深，如何找到与之匹配的靶点和适应症对于公司来说也至关重要。